CAR-T细胞治疗从学术走向商业化创造了医药史上的奇迹,未来的挑战与希望并存丨医麦新观察

作者 医麦客 2019-03-10

2019年3月6日/医麦客 eMedClub/--近年来,嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已经发生了革命性的发展。CAR是合成的T细胞受体,其将肿瘤特异性结合结构域融合至T细胞活化信号以赋予其肿瘤特异性细胞毒性。可以收集患者来源的T细胞并离体转导以表达CAR,然后返回患者以介导肿瘤根除。


经过数十年的临床前开发,靶向CD19的CAR-T细胞实现了出色的临床反应,CD19是一种B细胞抗原,具有大多数B细胞恶性肿瘤的保守表达。CD19 CAR-T细胞的成功也大大推动了这类疗法的商业推出。


CAR-T细胞治疗的进展(图片来源:Science Translational Medicine)


从CAR-T细胞疗法的发展时间轴来看,早期CAR-T细胞临床试验的成功推动了该领域从小型早期试验到FDA批准商业化细胞产品的快速发展。持续的进展将需要解决生物学挑战,包括限制CAR T细胞在非B细胞恶性肿瘤中的功效的障碍,以及解决目前限制这些疗法对患者的可及性的制造挑战。


1

挖掘CAR-T细胞的潜能


早期试验的成功促使FDA在2017年批准了tisagenlecleucel(Kymriah),一种CD19特异性4-1BB-ζCAR构建体,用于治疗儿童和年轻人的复发或难治性CD19+ B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL),一项2期多机构试验结果显示,输注后3个月内缓解率为81%。


此后不久,FDA批准了axicabtagene ciloleucel(Yescarta),一种CD19特异性CD28-ζCAR构建体,用于难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,2期实验显示54%的患者表现出完全反应(CR)。



近日,2019年的第一届欧洲CAR-T大会上,宾大Carl June团队公布CD19特异性CAR-T疗法CTL119联合Ibrutinib(依鲁替尼)治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的最新结果,13/19名患者在第12个月达到MRD阴性(治疗后血液或骨髓中残留的CLL细胞比例<1/10000个白血细胞)。鉴于相关临床试验的疗效和安全性数据,CLL有望成为CAR-T疗法的新适应症。


另一个具有极大潜力的适应症是多发性骨髓瘤(MM),目前针对该适应症的BCMA靶向CAR-T研发正热火朝天。国内方面,南京传奇、恒润达生和科济生物均已获批临床。



2

CAR-T细胞扩增和持久性


剖析持久临床反应的驱动因素仍然是一个挑战。关于CAR-T细胞扩增、持久性和临床反应之间的关系研究已有不同的报道。


CLL的经验表明体内扩增与CAR-T细胞持久性和临床反应相关,大B细胞淋巴瘤的研究也表明扩增与临床反应相关。儿童ALL中tisagenlecleucel的2期研究未发现应答者和无应答者之间CAR-T细胞扩增的差异,但持续性确实与持续的临床反应相关。


  • 淋巴细胞清除(清髓)方案对输注后允许稳态CAR-T细胞扩增是至关重要的。


对接受基于环磷酰胺的淋巴细胞清除的非霍奇金淋巴瘤患者的CAR-T细胞扩增和临床结果的比较显示,加入氟达拉滨后存活率更高(8%的临床反应与50%的临床反应相比)。尽管在CAR-T细胞转化的早期阶段,机构间预处理方案变化很大,但基于环磷酰胺和氟达拉滨的方案是目前淋巴细胞清除的标准


  • CAR设计和内在特性也会影响CAR-T细胞的扩增和持久性。


包含CD3-ζ信号结构域和共刺激结构域(通常为CD28或4-1BB)的第二代CAR仍然是临床使用中最常见的构建体,但显示出不同的动力学。


四代CAR-T细胞和肿瘤细胞共同靶标的基本结构示意图。CAR构建体由特异性针对细胞表面抗原的抗体单链片段(scFv, 胞外区段)以及来自天然TCR复合物和共刺激分子(胞内区段)的一个或多个融合信号传导结构域组成。不同的细胞内区段代表各种CAR-T细胞世代。scFv:单链片段。TM:跨膜区。(图片来源:Acta Pharmaceutica Sinica B)


CD28可以实现更快速的CAR-T细胞扩增,并可能更快地消除肿瘤,正如使用临床前模型所证明的那样,滴定以确定CAR-T细胞间的功效差异。


然而,共刺激也会影响CAR-T细胞的持久性和衰竭。慢性CAR信号模型证明,4-1BB共刺激可改善T细胞衰竭,这为为什么携带4-1BB的CAR-T细胞比携带CD28的CAR-T细胞更持久提供了生物学解释。


第三代CAR,包括那些具有两个共刺激结构域的CAR,未显示出超过第二代CAR的临床优势。


  • 关于CAR-T细胞持久性,因疾病类型而影响临床结果。


4-1BB CAR-T细胞持久性与B-ALL的持续临床缓解相关。携带CD28的CAR-T细胞,无法实现长期持续存在,对淋巴瘤有效,但不是ALL。


预期CAR-T细胞的持久性降低可能是有效的,甚至可用于治疗急性髓性白血病(AML)。CAR-T细胞的许多AML靶标已进入临床转化阶段,但在造血干细胞和祖细胞上表达保守,使得针对AML靶标的CAR-T细胞长期持久性可能是研究者所期望的。


理想的CAR-T细胞特性似乎因疾病而异,因此不太可能出现一种构型成为所有恶性肿瘤的最佳治疗方案。


3

CAR-T疗法毒性


细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性,是CAR-T细胞疗法的主要毒性副作用,其范围从轻微到危及生命,风险与疾病负担相关。


这些毒性的评估和分级在临床试验和各机构之间差异很大,因此难以比较不同产品的安全性,并且难以制定管理这些毒性的最佳策略。此外,这些分级系统可能难以跨中心实施。


累积经验促进了标准化的临床指南,以增强CAR-T细胞的安全性。例如,为了协调CRS和神经毒性的定义和分级系统,该领域的专家于2018年6月20日和21日在美国血液和骨髓移植协会(ASBMT)支持的会议达成共识建议,并提出客观、易于应用的CRS和神经毒性的新定义和分级,并最终更准确地分类这些毒性的严重程度。


目前,CRS治疗使用托珠单抗(Tocilizumab),这是一种针对IL-6受体的人源化单克隆抗体,2017年8月被FDA批准用于CAR-T诱导的严重或危及生命的CRS。在大多数患者中施用托珠单抗后,已证实CRS的快速消退。在临床转化早期,尚不清楚中止CRS是否会同时破坏CAR-T细胞功效,因此这种干预通常会延迟到后期毒性阶段。


研究表明,管理毒性的托珠单抗或类固醇不是影响临床反应率的独立变量,并且这些药物用于治疗CAR-T细胞相关毒性的用途已经放开。



4

CD19抗原丢失是主要的复发驱动因素


众所周知,CD19绝对称得上是CAR-T治疗靶点中的当家花旦,已经在复发难治性B细胞恶性血液疾病获得了极大的成功,并且已经有两款商业化产品也都基于CD19特异性CAR。


CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原,绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD19。


但并不是所有患者都能从CD19 CAR-T疗法中获益。尽管ALL患者CAR-T细胞治疗后的初始临床缓解率高达90%,但长期随访的存活率显著降低。在前面提到的2期儿科ALL研究中,尽管输注后3个月的客观缓解率达到81%,但12个月时的无事件生存率降至50%。此外,在该研究中复发的16名可评估患者中,15名患者出现了缺乏CD19的白血病,从而逃过了CD19 CAR-T细胞的识别。



5

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