详解BCMA与基于BCMA的免疫疗法(值得收藏!)丨医麦客盘点

作者 医麦客 2019-03-10

BCMA是支持MM细胞存活的重要膜表面蛋白


2019年3月7日/医麦客 eMedClub/--B细胞成熟抗原,即肿瘤坏死因子受体超家族成员17(TNFRS17),是一种没有信号肽并含有富含半胱氨酸的胞外结构域的III型跨膜蛋白。人源和鼠源的BCMA蛋白序列比对揭示了N末端部分六个半胱氨酸的保守基序,这强烈表明BCMA蛋白属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族。


BCMA,以及两种相关的TNFR超家族B细胞激活因子受体(BAFF-R)、跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物(TACI),关键地调节B细胞增殖和存活,以及成熟和分化成浆细胞(PC)


B细胞成熟抗原(BCMA)在浆细胞(PC)中的生物学意义


这些功能相关的受体支持不同阶段的B细胞的长期存活,通过与BAFF和/或APRIL(同源配体)结合。特别地,BCMA致力于诱导晚期记忆B细胞分化成PC,并且存在于所有PC上。在B细胞分化成PC期间, BCMA的表达被诱导,而BAFF-R减少。


BCMA敲低小鼠的研究进一步表明BCMA对于PC长期存活是至关重要的,然而对于B细胞整体稳态没有作用。最近有一项研究显示,一种γ-分泌酶可以切割膜BCMA,导致膜BCMA减少,形成可溶性形式BCMA(sBCMA)。


重要的是,MM细胞上BCMA过表达或APRIL结合于BCMA显著促进MM细胞在体内生长和存活。相反,BCMA敲低通过下调细胞周期进程和抗凋亡分子来抑制MM细胞增殖和活力。


这些研究确定了BCMA和APRIL在MM中的病理生理学作用。


在MM中瞄准BCMA的理由


B细胞成熟抗原在浆细胞和分化的PC表面特异性表达,而在记忆B细胞、未成熟B细胞、CD34 +造血干细胞和其它正常组织细胞中不表达。多个基因表达系谱和免疫组织化学(IHC)研究表明,BCMA mRNA和蛋白在恶性PC上的表达比正常PC上高得多。


到目前为止,大多数研究表明,与正常组织细胞相比,MM细胞系和患者MM细胞中BCMA转录物、蛋白质和血清BCMA水平显著更高。


此外,在供体淋巴细胞输注与移植物抗肿瘤反应后缓解的MM患者中检测到抗BCMA抗体,表明抗体对细胞表面BCMA的反应可能直接促成肿瘤消除。这些数据证实,BCMA是非常有前景的MM靶向疗法抗原。


基于BCMA的免疫疗法


靶向BCMA的新型药物开发正在迅速发展,特别是在第一次使用CAR-T细胞疗法治疗复发MM得到了令人印象深刻的临床反应后。目前,有多个基于BCMA的治疗形式,包括:抗体-药物偶联物(ADC),双特异性T细胞接合器(BiTE),CAR-T细胞,双特异性分子,双特异性/三特异性抗体等


基于BCMA的免疫疗法针对MM细胞的多种作用机制


以下是基于BCMA的免疫疗法的盘点,供大家参考!



参考出处:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6095983/

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