《科学》子刊:基因疗法新进展!精准修复免疫细胞,有望治疗致命遗传病
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小白鼠 认证写手
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2024-2-7
家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,简称FHL)是一种遗传性的免疫系统疾病,通常发生在不满18个月的婴幼儿身上。
这类疾病可由多种导致细胞毒性T细胞与自然杀伤细胞功能丧失的突变引起,患儿会出现足以致命的过度免疫应答。目前,FHL可以通过造血干细胞移植进行治疗,但其致死率仍然很高,仍需要更有效的治疗方法。

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现在,基因编辑为FHL的治疗开辟了一条全新道路。在一项发表于《科学-免疫学》的研究中,德国Max-Delbrück中心Klaus Rajewsky教授领导的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑工具,成功修复了一种导致FHL的遗传缺陷,从而使免疫应答正常化。在小鼠实验中,该疗法帮助小鼠从疾病中康复。
FHL可以由多种突变引起,而穿孔素1缺陷Prf1)就是其中一种亚型的罪魁祸首。穿孔素是机体清除异常细胞的重要蛋白,当突变导致其功能完全丧失或严重受损,这时再面对Epstein-Barr病毒(简称EB病毒)等病毒的感染,有缺陷的细胞毒性T细胞将无法消灭受感染的细胞。相反,机体免疫应答失控,导致细胞因子风暴以及影响整个机体的过度炎症反应。
在这项研究中,作者首先通过编辑编码穿孔素1的基因,在小鼠中模拟了FHL患者常见的遗传缺陷。在模拟了EB病毒的感染后,研究团队观察到小鼠受影响的B细胞不受控制地增殖,表现出FHL症状。
▲在EB病毒的诱导下,突变的T细胞无法杀死B细胞(红色)。这会导致其他免疫细胞流入受感染区域,从而阻塞血管(中)。(图片来源:Elijah D. Lowenstein and Xun Li, K. Rajewsky Lab, Max Delbrück Center)
接下来,研究团队从小鼠的血液中收集了干细胞样记忆T细胞,这种长寿的T细胞正是细胞毒素T细胞成熟的场所。研究团队开发了基于腺相关病毒的CRISPR-Cas9系统,结合非同源末端连接 (NHEJ) 抑制,修复记忆T细胞中有缺陷的穿孔素基因。将经过编辑的细胞注射回小鼠体内之后,作者观察到小鼠的免疫应答平静了下来,症状也消失了。
至此,作者在小鼠实验中证实,修复T细胞可以预防或治疗由EB病毒驱动的B细胞过度增殖所引起的FHL疾病随后,作者进一步检验了该手段应用于人类患儿的可行性。
研究团队采集了两位患FHL婴儿的血液样本,其中一名患儿含有前文中的穿孔素基因缺陷,另一位患儿则是由Munc13-4/UNC13D 缺陷所导致的另一种FHL亚型。体外实验显示,CRISPR-Cas9 系统可用于修复这两种不同FHL亚型患儿的T细胞。
因此,自体T细胞的基因修复有望成为治疗人类FHL的一种潜在有前景的新途径。
“我们的基因修复技术比以前的方法更精确,并且T细胞在经过基因编辑后几乎没有变化,” 论文第一作者Xun Li 博士在新闻稿中谈到,“令人着迷的是,即使是少量的血液也能有效地繁殖和修复记忆T细胞。”
转载自学术经纬
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