向胰腺癌发起猛攻,CAR-T、NK、TCR-T、癌症疫苗等多款免疫疗法重拳出击
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2024-2-7

胰腺癌具有恶性程度高、侵袭性强等特点,且早期诊断困难,手术切除率低,同时具有高度恶性的生物学行为,预后极差。据“GLOBOCAN”数据显示,2020年全球共计新发胰腺癌病例和死亡病例>40万例,人群发病率约为6.4/10万人,我国胰腺癌患者5年生存率约为7.2%,在恶性肿瘤死亡率中居第6位。

胰腺癌的诊断与复查,防患于未然

胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤,鉴于胰腺的特殊解剖位置和胰腺癌的特殊生物学行为,胰腺癌的诊断需要结合完善临床资料,包括全面的影像学检查,必要时加做PET-CT/PET-MRI,同时结合多次血清学检查结果,尤其是CA19-9为主的肿瘤标志物检查,以做出明确的临床诊断,便于接下来开展合理的治疗。

同时,接受完胰腺癌手术治疗的患者需要定期复查,一般在术后2年内,需要每3个月遵医嘱回医院复查1次,以明确患者术后的恢复情况。在手术2年后健康状况无异常的情况下,可遵医嘱每半年复查1次;在手术5年后,可延长至每年复查1次。复查的目的是判断癌细胞有无复发或转移,不过具体的随访复查时间需遵医嘱而定!

▲截图源自“BMC”

国研CAR-T宣战胰腺癌,肿瘤大幅缩小或完全消失!

《血液学与肿瘤学杂志》于2023年11月,发表了“CT041治疗2例标准治疗失败的转移性胰腺癌”的报道。CT041是一种表达CLDN18.2的新型CAR-T细胞产品,在先前治疗的消化系统恶性肿瘤中具有良好的缓解率。而Claudin18.2(CLDN18.2)是紧密连接蛋白CLDN18的同种型,在胰腺癌中高表达。这两例患者均为晚期难治性胰腺癌,既往接受过化疗失败,已发生全身转移。

令人惊喜的是,在接受CAR-T细胞治疗后,其中1例患者肿瘤显著缩小,另1例患者肺转移病灶竟然全部消失,获得完全缓解(CR)。这些研究结果也显示出CT041具有改变胰腺癌和其他实体瘤治疗格局的潜力,为患者及其家人带来新的希望!

患者一:58岁女性胰腺癌患者,既往接受多种治疗方案无效,肿瘤持续进展。患者于2021年入组了CAR-T疗法的临床实验。在回输CT041细胞后,靶病灶显著缩小30%以上,达到部分缓解(PR),肺转移也出现了大幅缩小(详见下图)!

患者二:75岁女性胰腺癌患者,在胰腺癌治疗5个月后出现肺转移,且接受化疗无效,病情进展迅速。入组后,接受CT041细胞回输仅4周后,复查示肿瘤明显缩小,肺转移靶病灶随后消失,且达到完全缓解(CR)!直到2023年7月最后一次随访时,肿瘤仍得到良好的控制(详见下图)。

第六届肿瘤免疫细胞治疗技术研讨会

  • CAR-T前线治疗开发挑战与临床经验

  • CD19双靶点CAR-T的临床开发进展

  • 血液瘤细胞疗法的创新空间

  • 快速制备CAR-T的工艺平台搭建

  • 实体瘤CAR-T的武装升级策略

  • TCR-T如何克服肿瘤抗原逃逸

  • 通用型细胞疗法的前沿突破

  • 实体肿瘤靶点的创新开发

  • mRNA技术赋能细胞药物开发

  • 非病毒载体CAR-T

  • 细胞药物中的逻辑门控设计

  • CAR分子的创新设计

  • 国产CAR-T的出海机遇

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TCR-T治疗胰腺癌,部分缓解率达72%

一例患有KRAS突变的进行性转移性胰腺癌患者,既往接受手术、放化疗等治疗无效,癌细胞转移至肺部。入组后,在接受托珠单抗+环磷酰胺预处理后,接受靶向KRASG12D的TCR-T细胞

结果显示,在TCR-T治疗后第21天,该患者的绝对中性粒细胞和血小板计数恢复;治疗第1个月,计算机断层扫描显示,肺转移病灶消退治疗后6个月部分缓解(PR)率达72%

 图1 TCR-T治疗前后,胸部计算机断层扫描对比

▲图源“NEJM”

个性化新抗原mRNA疫苗对战胰腺癌,中位RFS达13.4个月

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种发生于胰腺导管上皮的肿瘤,为胰腺癌中的主要类型,虽然手术切除和全身化疗已被证实可改善其临床结果,但复发率仍较高。手术联合辅助化疗的患者5年总生存率(OS)约为20%,而仅接受手术者5年OS仅为8%~10%。

一款个性化新抗原mRNA疫苗——BNT122(自体cevumeran,RO7198457)的出现,为胰腺导管腺癌(PDAC)患者提供了新的希望。该疫苗可编码20多种不同的特异性新抗原,被免疫细胞识别后,可训练免疫系统,对胰腺肿瘤细胞做出反应,以识别残留癌细胞,并预防其复发,有助于延长患者的生存时间。

国际知名医学期刊《Nature》,发表了“BNT122治疗胰腺导管腺癌(PDAC)Ⅰ期临床研究结果”。共纳入34例PDAC患者,其中28例接受了手术治疗。术后19例患者接受了阿替利珠单抗(Atezolizumab)治疗,其中16例随后接种了BNT122疫苗,有15例患者还接受了mFOLFIRINOX(即改良版四药化疗方案,包括氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸)治疗。

结果显示,8例无应答患者的中位RFS(无复发生存时间)为13.4个月[P=0.003,风险比(HR)=0.08]其中,29号患者的血清CA19-9水平升高,并出现新的微小(约7mm)肝脏病变,但该病变在随后的成像中消失了,这表明BNT122可能具有根除微转移的能力(详见图2)。

总之,Ⅰ期临床数据表明,BNT122与atezolizumab和mFOLFIRINOX联合应用是安全、可行的,且疫苗扩增的T细胞具有持久性,有助于预防肿瘤复发。

图2  接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比

图源《nature》 

目前,癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的为个性化新抗原疫苗、树突状细胞疫苗等,比如德国和日本等国,就将树突状细胞疫苗用于临床,辅助治疗肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等多款癌种。

NK细胞治疗胰腺癌,接近完全缓解(nCR)

《OncolLett》报道过一例“NK细胞治疗IV期胰腺癌”的临床研究结果,此例为46岁无法行根治手术的多发转移性IV期胰腺癌患者,在接受化疗加尼妥珠单抗(Nimo)治疗后,接受了14次扩增活化同种异体淋巴细胞(EAAL)回输治疗,同时结合“吉西他滨+奥沙利铂化疗”、“Nimo靶向治疗”,并对患者进行了为期8个月的随访。结果如下:

在两次回输EAAL,并结合1个周期的化疗+靶向治疗后,CT扫描示患者胰腺、肺部、肝脏、腹部淋巴结的病灶略有缩小CA19-9水平从治疗前4,136U/ml降至758.50U/ml。按照RECIST标准,患者病情稳定。

在继续接受6次EAAL输注,并结合3个周期的化疗+靶向治疗后,CT扫描示患者的胰腺病灶略有缩小,肺部及肝脏的转移性病灶明显减少CA19-9水平下降至113.6U/ml,并实现了部分缓解(PR)

在最后6次大剂量(200ml)EAAL输注,并结合3个周期的化疗+靶向治疗后,PET/CT示几乎所有沉积物的代谢值均显著降低甚至消失,所有病变的大小都显著减小,CA19-9水平降至24.09U/ml(正常范围:0.1~37U/ml),并实现了部分缓解,甚至接近完全缓解(nCR)。

上述结果表明,将常规疗法与基于同种异体细胞的免疫疗法相结合的方法,治疗晚期胰腺癌是安全且有效的。

治疗胰腺癌的其他免疫疗法

1、CAR-NK疗法

嵌合抗原受体-NK(chimeric antigen receptor-NK,CAR-NK)细胞,是仿造CAR-T细胞的设计,将人工合成的CAR结构,通过转基因工程的方式,转录NK细胞,相当于给NK细胞装上“GPS”装置,使其在保留NK细胞原有功能的前提下,又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白,让狡猾的癌细胞“无处藏身”

一项关于“CAR-NK细胞的I期临床试验”,纳入了8例患有PD-1和MUC1阳性表达的不同癌种(包括胰腺癌),给予CAR-NK细胞回输治疗。结果显示,在治疗和随访期间,有7例患者病情稳定,所有患者均未出现严重的不良事件

2、胰腺癌疫苗GVAX

GVAX是一款同种异体人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)分泌型全细胞胰腺癌疫苗,可促进体内的“杀手”T细胞,特异性地杀伤肿瘤细胞。

《自然通讯》期刊上,发表了“胰腺癌疫苗GVAX联合纳武单抗(Opdivo)+乌鲁单抗(urelumab)治疗胰腺癌”的2期临床研究结果(NCT02451982)。入组患者被分为三组,即A组(16例,接受GVAX疫苗+低剂量环磷酰胺)、B组(14例,接受GVAX、环磷酰胺+纳武单抗)、C组[10例,接受GVAX、环磷酰胺、纳武单抗+Urelumab(乌瑞芦单抗)]

结果显示,A、B、C组患者的中位生存期(OS)分别为 23.59 个月、27.01 个月和35.55个月,这意味着,接受C组治疗方案的胰腺癌患者平均总生存期长达近3年!总之,GVAX胰腺癌疫苗联合纳武单抗+urelumab的治疗,可有效增加瘤内T 细胞的存在,显著延长胰腺癌患者的生存期,并将胰腺癌的复发风险降低了49%!

胰腺癌的恶性程度高、早期易发生转移、治疗靶点少且分散,而且对放化疗不敏感,加之很多患者发现即为晚期,从而失去了宝贵的手术机会。而免疫疗法(如免疫细胞疗法、癌症疫苗等)的出现,为胰腺癌患者带来了新的曙光,它是利用机体免疫系统的力量来靶向和消除癌细胞,为传统治疗效果不佳者带来了新的希望,有助于延长患者的生存期、降低肿瘤复发的几率,改善胰腺癌患者生活质量。

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