2023年2月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，一家致力于基因组编辑（genome writing）技术，将大型DNA引入基因组的重编程细胞生物学企业Replay与MD安德森癌症中心宣布共同创建一家新公司——Syena，专注于开发TCR-NK疗法，将NK细胞的安全性、效力和可扩展性与TCR靶向细胞内肿瘤抗原的能力相结合。
据悉，Syena的TCR-NK平台的建立是基于MD安德森癌症中心教授兼Syena的共同创始人Katy Rezvani博士的发现。该平台针对一系列经验证的癌症新抗原，包括NY-ESO-1和其他未公开的TCR，将开发潜在的“first-in-class”疗法。据新闻稿称，公司血液肿瘤与实体瘤的NY-ESO-1 TCR-NK预计将于2023年第2季度进入临床。
Replay执行主席、总裁兼联合创始人Adrian Woolfson表示：“这项TCR-NK技术为Replay提供了一个打破现有细胞治疗范式的机会。虽然血液瘤的临床成功证明了工程细胞疗法的变革潜力，但这些成功尚未在实体肿瘤中实现。NK细胞比T细胞更具优势，在Katy Rezvani博士研究的基础上，用TCR武装它们，有可能对肿瘤细胞产生重大影响。”
一、TCR-NK，美好还是矛盾？
看到这个新闻，医麦客的小编们一片哗然。这TCR-T、CAR-NK、NK、CAR-T疗法都听过，TCR-NK倒还是头一回。那这个思路究竟是把TCR-T的T换成NK还是把CAR-NK的CAR换成TCR？
▲ 图片来源：BING
▲ 图片来源：BING一方面来说，基于CAR的疗法仅能辨认细胞表面的抗原蛋白，而基于TCR的疗法可以识别细胞内部的蛋白，且不受亚细胞定位限制，将TCR与NK细胞结合可以使得TCR-NK能够识别由细胞表面免疫蛋白所呈现的外化蛋白片段，从而具有靶向范围更广的肿瘤抗原的潜力。这么看来，TCR-NK似乎很美好。
另一方面来说，在当下业内人士努力研发通用型疗法的趋势下，敲除CAR-T细胞的TCR防止移植物抗宿主病，或者直接使用通用的NK细胞是常用的方法，那在本来可以通用的NK细胞上再加上有HLA限制的TCR，好像又有点矛盾。
其实想要做TCR-NK的企业，Syena不是头一家。早在2019年，Zelluna Immunotherapy和Glycostem Therapeutics就签订了一项关于同种异体TCR-NK的开发、许可和供应协议，以用于实体瘤的治疗，而这也是TCR-NK治疗癌症的业界首个商业发展合作伙伴关系。不过，这两家企业TCR-NK的后续的进展报道鲜少。Glycostem的管线中还保留着TCR-NK，进展尚处于临床前阶段，Zelluna的管线中未直接写明TCR-NK疗法，但有一项未公布的处于临床前的TCR相关的候选疗法。
▲ 在研管线（图片来源：官网）
值得一提的是，关于TCR-NK疗法的前沿研究已有报道。一篇名为“NK cells specifically TCR-dressed to kill cancer cells”的文章首次证明了非T细胞可以利用TCR。研究人员利用基因工程技术改造NK-92以表达CD3信号转导复合物，进而使其表达功能性TCR。这种TCR重定向细胞系在表型、代谢和功能上模仿了原代T细胞，但保留了NK细胞的效应功能。同时，文章作者表示仍需要进一步确证TCR-NK-92的潜力。
▲ TCR-NK-92（图片来源：参考资料2）
另外一篇题为“The Advances and Challenges of NK Cell-Based Cancer Immunotherapy”的文章中报道了TCR-NK的应用。NK细胞缺乏TCR复合物亚基的表达（CD3ζ除外），但TCR可以促进下游信号传导。将肿瘤特异性TCR和CD3基因的4个亚群构建到慢病毒载体中，再利用慢病毒转导NK-92细胞，可以得到TCR-NK-92-CD3。
▲ TCR-NK-92-CD3（图片来源：参考资料3）
已有研究发现，TRC-NK在识别HLA-I下调的肿瘤细胞中具有优势。同时文章中提到，两项独立的研究表明，TCRs连同所有CD3亚单位的转导使NK细胞系能够特异性识别表达相关抗原的肿瘤细胞。Parlar等人发现TCR-NK在体外和体内都具有抗原特异性杀伤肿瘤细胞的作用。文章提到，与其他来源的通用型T细胞相比，TCR-NK更易于在体外进行基因修饰和扩增，并且安全性更高，相较于TCR-T而言成本更低。
总结
整体而言，针对TCR-NK的研究有报道但不多。那开发TCR-NK疗法是否有必要呢？在抗体迎来“万物皆可偶联”的时代，难道细胞疗法也迎来“万物皆可组合”？是创新还是“大可不必”，我们也将持续关注这一TCR-NK企业的进展，也期待业内人士的看法。
