2023年7月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，辉瑞以2500万美元的价格购买了Caribou Biosciences的股票，以投资该公司的一款通用BCMA CAR-T疗法-CB-011。在消息公布后，Caribou Biosciences的股价大涨46%。
Caribou Biosciences是由诺奖得主Jennifer Doudna等人创立的一家处于临床阶段的生物制药公司，该公司致力于利用CRISPR-Cas9系统，为多种癌症开发基因组编辑同种异体细胞疗法，如CAR-T和CAR-NK细胞疗法。
CB-011是一款CRISPR编辑的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者。据悉，该产品并进行了免疫隐蔽以提高持久性此外，CB-011在携带已建立原位植入多发性骨髓瘤细胞的小鼠中诱导长期存活，接受高剂量CB-011的小鼠似乎也避免了GVHD。2022年11月，FDA批准了CB-011的新药临床试验申请，目前正在多中心、开放性研究CaMMouflage试验中对该产品进行评价。并且，FDA已授予CB-011快速通道资格。
Caribou表示，推动辉瑞投资的数据将在今年晚些时候分享。辉瑞多发性骨髓瘤开发负责人Sriram Krishnaswami也将加入Caribou的科学顾问委员会。Caribou认为，其通用细胞疗法与其他常规通用细胞方法的区别在于额外的PD-1敲除，进而使疗效持续更长时间。Caribou开发了一种称为chRDNA的CRISPR系统，它更具特异性，能够指导更精确的基因组编辑。chRDNA驱动高度特异性的多重基因组编辑，包括基因插入。Caribou将chRDNA指南与各种CRISPR酶一起使用，以开发复杂的免疫细胞疗法。
Caribou首席执行官兼联合创始人Rachel Haurwitz说：“自体细胞疗法使患者受益，但仍然存在许多限制，例如制造时间，产能可用性，对桥接疗法的需求以及产品制造失败的风险，而通用细胞疗法是细胞疗法的未来”。
实际上，这已经不是辉瑞第一次在通用细胞疗法领域下注。
2014年，为超越诺华、Kite等在CAR-T疗法领域内的有力竞争者，辉瑞与Cellectis达成合作协议，开发通用型CD19 CAR-T疗法——UCART19。值得一提的是，2015年11月，Cellectis的异体CAR-T细胞疗法UCART19遭到辉瑞和施维雅抢购，后来辉瑞与施维雅达成了一项独家全球授权及合作协议，双方将合作开发及商业化UCART19。
UCART19是使用Cellectis公司专利的TALEN（转录激活因子样效应核酸酶）基因编辑技术和电穿孔技术开发的同种异体CAR-T细胞候选药物，最初开发用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。
但这一产品的开发进展并不理想，根据其2017年的数据，该款通用型CAR-T疗法临床研究进展缓慢，虽然其在早期临床研究中表现出色，5名白血病儿童得到缓解，但随后有2名患者病情迅速复发，并且1/3的患者死于移植并发症，且该产品在成年患者中的临床效果并不理想。在这之后，辉瑞于2018年宣布，将继续在资金上参与CAR-T组合疗法的开发，并持有Allogene公司25%的股份。此外，曾经与辉瑞“抢购”该产品的施维雅更是于2022年直接退出了该项目。
事实上，其他大型制药公司已经重新转向投资自体细胞疗法，远离使用供体细胞的同种异体或现成疗法。虽然现成的CAR-T疗法有望实现规模化生产和更低的成本，但这些疗法在癌症患者中的反应不太持久。Caribou还有两款产品，其中CB-010是Caribou的主要同种异体CAR-T细胞项目，靶向CD19，正在1期临床试验中针对患有复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者进行评估。
据Caribou Biosciences2022年5月披露的数据，在6例复发/难治性B-NHL患者，5例患者全部获得缓解（4例完全缓解，1例部分缓解）。完全缓解的4名患者在治疗3个月时仍然保持缓解状态，最长的缓解持续时间为6个月。但2022年6月公布的主要治疗数据显示，在接受治疗的6名患者中，有3名患者在一年内复发，其中1名患者在3个月后复发，复发仍然是通用细胞疗法最大的挑战之一。
▲CB-010治疗的初步结果
但随着通用细胞疗法的不断发展，已经有一些产品展现出一定潜力。Allogene“现货型”BCMA CAR-T ALLO-715的I期UNIVERSAL试验数据已于今年发表于Nature Medicine。其疗效数据显示，在43位患者中，24例患者达到缓解，ORR为55.8%。高剂量组患者（320×106CAR—T细胞）ORR达70.8%（17/24），其中6例（25%）达到完全缓解（CR）/严格的完全缓解（sCR）。缓解的中位持续时间为8.3月。安全性方面，38例（88.4%）患者报告了≥3级不良事件。这些初步结果支持了同种异体CAR-T细胞疗法治疗骨髓瘤的可行性和安全性。
▲ALLO-715示意图（来源：Allogene官网）
总的来看，尽管通用细胞疗法的开发遇到了诸多阻碍，并且有多家知名企业在这一赛道折戟，强生等多家跨国药企也放弃了一些通用细胞疗法项目。但从最新的数据来看，虽然通用细胞疗法的疗效仍然不如自体，但其研发道路上的阴霾正在逐渐被扫除，辉瑞也开始加注这一类产品。随着未来通用型细胞产品的迭代升级，相信其临床疗效还会有进一步的提升。
参考资料：
1.https://endpts.com/pfizer-invests-25m-into-caribou-biosciences/
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