2023年10月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Genascence公司宣布，基因疗法GNSC-001治疗骨关节炎(OA)的1期临床试验数据，在为期12个月的研究中，单次关节内注射GNSC-001导致患者关节滑液中白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的表达高于基线。且显示了所有受试者疼痛和功能评分呈改善趋势。GNSC-001还具有良好的耐受性，相关数据将在随后举行的第30届欧美基因与细胞治疗学会(ESGCT)上展示。

 

骨关节炎(OA)是一种退行性关节疾病，具有致残风险，其特征是关节内软骨的破坏和骨骼的结构变化，这导致疼痛、关节功能的逐渐丧失。由于人口老龄化和肥胖患病率的增加，骨关节炎的发病率也在增加。目前还没有已知的可用于改变或减缓OA进展的疗法，主要方式为保守治疗（包括药物治疗、注射疗法和中药治疗等）和手术治疗（包括膝关节清理手术、膝关节置换等方法）。GNSC-001有望提供变革性的结果，以帮助更多的患者改善日常生活。

 

▲ 图片来源：Genascence

GNSC-001是一种重组腺相关病毒(AAV)载体的基因药物，携带表达IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra )的基因治疗载体，可转导滑膜细胞，这些细胞排列在关节囊和软骨深层的软骨细胞中，成为产生IL-1Ra的生物工厂，IL-1Ra阻断病理性IL-1信号，使其恢复到生理水平。IL-1被认为是参与骨关节炎OA发病机制的关键介质之一，引起炎症、关节痛以及软骨破坏。GNSC-001被设计为在单次注射到受影响的关节后提供长期、持续的IL-1抑制作用。在临床前研究中，GNSC-001的单一治疗持续了一年以上，并且能够在大型动物模型中改善症状和关节结构。

在GNSC-001的1期单组、开放标签、剂量递增临床试验中，共有9名膝关节OA受试者入选并接受了为期一年的监测。在三个队列中的每一个队列中治疗三名受试者，接受1x1011载体基因组(VG)/膝盖(低剂量)，1x1012VG/膝盖(中等剂量)，或1x1013VG/膝盖(高剂量)GNSC-001通过关节内注射给药。主要终点是安全性和耐受性，其余观察项目包括循环病毒基因组水平、对载体的免疫反应、血液和尿液分析以及身体检查。虽然该研究没有对疗效进行评估，也没有对照组，但患者通过视觉模拟疼痛量表（VAS）记录患者的疼痛进展，并通过骨性关节炎指数可视化量表（WOMAC）评估关节炎症状的严重程度及治疗后的改善。同时，在研究开始时和一年后，通过X射线和MRI对膝关节进行成像进行对比。

结果显示，GNSC-001达到主要安全性终点，在1x1013vg的高剂量下无限制性毒性。在9名受试者中，有7名没有出现与载体相关的不良事件；两名受试者出现轻度/中度膝关节积液，经冰敷和休息后缓解。临床试验参与者在注射GNSC-001后产生了不同程度的抗AAV中和抗体，但没有检测到衣壳靶向的T细胞反应。在大多数受试者的外周血中发现少量病毒基因组，在注射后一天开始，并在四周内清除。注射GNSC-001与滑液中IL-1Ra浓度增加相关，在12个月的随访中，该浓度仍保持升高。疼痛和功能评分显示出令人鼓舞的改善趋势，注射GNSC-001后没有人恶化。

 

AAV-FST可增强肌肉，控制炎症

而基因疗法从遗传疾病扩展至慢性骨关节炎的研究，在更早期的学术报刊中已褪去神秘面纱。

2020年，华盛顿大学医学院的研究团队在 Science Advances期刊上发表了一项研究，研究人员设计了一款基因疗法能够帮助小鼠模型迅速建立大量肌肉，并减轻小鼠的骨关节炎的严重程度；即使在小鼠接受高脂饮食的情况下，该疗法也能够避免小鼠模型肥胖。

 

▲ 图片来源： Science Advances

研究人员利用腺相关病毒9型(AAV9)作为载体，将FST基因递送到小鼠模型体内。FST能够编码Follistatin蛋白阻断肌肉生长抑制素，可能具有增强肌肉形成的能力，同时控制炎症。

研究结果显示：随着时间的流逝，接受AAV-FST的小鼠无需锻炼就能够获得显著的肌肉质量；并且接受高脂饮食（HFD）的小鼠能够将其的力量提升一倍。与对照组相比，接受AAV-FST的小鼠表现出更少的与OA相关的软骨损伤，更少的代谢问题，且心脏更强壮，对疼痛的敏感性明显降低。研究人员表示，FST基因治疗可能为肥胖引起的损伤性OA和代谢性炎症提供一个治疗选择。

而在治疗膝骨关节领域的生物创新疗法中，干细胞颇具潜力，通过干细胞来修复与逆转骨关节炎，逐渐被认为是一种极具前景的治疗方式。早在2012年1月，韩国食品药品监督管理局（KFDA）就批准了一款干细胞产品Cartistem用于治疗退行性关节炎和膝盖软骨损伤，其主要成分是脐带血间充质干细胞。2020年6月，澳大利亚再生医学公司Cynata开展了一项III期临床试验，题为“干细胞作为中度胫股骨关节炎的症状缓解及结构改善的疗法”，用CYP-004来治疗骨关节炎患者。这项临床试验将是世界首例进入III期临床试验的iPSCs源细胞治疗产品。该试验会评估440位患者，是史上使用MSC的最大型试验之一。而我国在该领域也颇有建树，不少企业运用干细胞的多向分化特性，有望弥补当前传统治疗手段的缺陷，成为膝骨关节炎未来治疗新趋势，进展最快的产品即将迈入3期。

 

西比曼生物

2023年4月3日，西比曼生物科技，启动公司旗下异体人源脂肪间充质祖细胞注射液AlloJoin®的 III 期临床试验。已完成的随机、双盲、对照的多中心II期临床试验结果（96周随访）初步表明，AlloJion®在治疗膝骨关节炎（KOA）方面具有比较良好的安全性和有效性，可显著并持续改善受试者膝关节疼痛和膝关节功能，延缓关节软骨磨损，提高患者的生活质量。

值得一提的是，AlloJoin®是中国第一个自主研发并经CDE默示许可直接进入II期临床的创新干细胞药品有望将来填补中国干细胞产品治疗膝骨关节炎领域的空白！

爱萨尔

今年8月份，爱萨尔申办的IxCell hUC-MSC-O治疗原发性膝骨关节炎Ⅲ期临床试验已经正式启动。已完成的Ⅰ期和II期临床试验结果也初步表明，间充质干细胞在治疗膝骨关节炎方面具有比较良好的安全性和有效性。

赛莱拉

2021年9月26日，据CDE官网显示，赛莱拉干细胞研发的国家1类创新药——人脐带间充质干细胞炎新药获得CDE临床试验默示许可，用于治疗膝骨关节。今年9月，赛莱拉研发的人脐带间充质干细胞注射液治疗膝骨关节炎新药在北京协和医院启动一期临床试验。

中观生物

2022年3月25日，中观生物研发的人脐带间充质干细胞注射液(ZGHUM- SC001)获IND受理，适应症为膝骨关节炎。作为一种来源于人脐带华通氏胶的间充质干细胞，具有一般MSCS特性，包括自我更新、多向分化、免疫调控等。

博品生物

2022年6月30日，CDE官网显示，博品生物自主研发的Ⅰ类生物制品“人源脂肪间充质干细胞注射液”IND申请获批，适应症主要用于膝骨关节炎（KOA）的治疗。此次获批的基于人源脂肪间充质干细胞（ADMSC）的干细胞疗法，具有强大的增殖能力和多向分化潜能，在不同的诱导条件下可以分化成不同的组织，如骨组织、软骨组织、脂肪组织等。

博雅感知

2023年2月23日，据CDE官网显示，博雅生命旗下子公司，博雅感知提交的"华通氏胶间充质干细胞注射液"临床试验申请获得临床默示许可。适应症为：膝骨关节炎。

中盛溯源

2022年9月，中盛溯源研发的“NCR100注射液”获批临床，拟开展针对膝骨关节炎的临床试验，这也是国内首款获批临床的iPSC衍生的间充质干细胞（iMSC）药物。

兴瑞生物

2023年6月12日，据CDE官网显示，兴瑞生物提交的“新邦干细胞注射液”IND申请获得临床试验默示许可，适应症为膝骨关节炎。本药品通过旁分泌及免疫调节机制发挥作用，修复损伤部位的软骨、骨骼、韧带和结缔组织，促进半月板再生，延缓关节软骨的退变，能够更快速、更显著、更持久地减轻和缓解骨关节炎的临床症状，从根本上改善关节炎患者的软骨缺陷，降低患者治疗过程中的痛苦和副作用。同时，该产品可以对全身其他关节、肌肉、神经和韧带进行保健性维护、修复和保养，使全身状况发生改善。

基因治疗最早是被开发用于治疗遗传性基因疾病，在取得了积极结果后，基因疗法的适应症不断扩展，还包括了神经性疾病、病毒感染性疾病、肿瘤等等，如今更是迈向膝骨关节等慢性疾病，一剂药物带来的长期疗效极大提升了患者的依从性。然而“天价”向来是基因治疗商业化发展中的桎梏，而iPSC更易大规模生产制备，成本将有效降低，且在膝骨关节炎中研究相对成熟，基因疗法或许能与干细胞疗法相辅相成、并肩作战，让我们期待更多数据的披露吧！

参考资料：

1.https://www.biospace.com

2.https://genascence.com

3.CDE官网

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