2023年7月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--Poseida近日宣布，美国FDA已经批准了该公司第一个同种异体CAR-T细胞候选产品P-CD19CD20-ALLO1的研究性新药IND申请，同时靶向CD19和CD20，用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤，正在与罗氏合作开发。

以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗已被证明对复发性、难治性B细胞恶性肿瘤有显著的治疗作用。即使如此，复发仍是目前CAR-T细胞治疗面临的一个主要挑战。其中一种较为常见的复发机制是CD19抗原的下调和CD19靶点的突变（抗原丢失）。研究表明，双重靶向可减轻原来治疗失败时CD19的下调。

因此，P-CD19CD20-ALLO1有望减少抗原逃逸耐药机制、改善CAR-T治疗的临床结果，其双靶向方法还运用了Poseida专有的非病毒piggyBac DNA递送系统，能够将两种全功能CAR分子表达到来自健康供体的T细胞中，提供更持久的治疗反应。

Poseida开发了一种优化的piggyBac转座酶“Super piggyBac”作为一种增强的专有系统，通过容纳大量DNA货物的高效转座酶，有效地将遗传货物递送到静止和活化/分裂细胞中。在CAR-T生产过程中，它优先修饰幼稚T细胞和干细胞记忆T细胞(Tscm)，从而创造出富含早期记忆表型的产品。此外，PiggyBac可以将遗传有效载荷传递到多种细胞类型(体内或体外)，包括免疫细胞和肝细胞，导致持久的转基因表达。piggyBac还能轻松携带多个靶向基因，如CARs和/或TCR、编码安全开关的基因和选择基因。

▲ Super piggyBac (图源：Poseida官网)

除了双重靶向，P-CD19CD20-ALLO1使用了一种新的CD19结合剂，与经典的FMC63单链可变片段(scFv)结合剂相比，该结合剂在体内临床前模型中显示出更强的效力。

而且，Poseida还使用了高比例的理想TSCM细胞或干细胞记忆T细胞。这些细胞寿命长，自我更新，并且能够分化成整个T细胞亚群，从而引发针对癌症的效应反应。数据显示，CAR-T治疗后，TSCM细胞可以存活数年，可能提供持久的抗肿瘤保护。

▲ TSCM细胞 (图源：Poseida官网)

P-CD19CD20-ALLO1的安全性、耐受性和初步疗效将在一项1期多中心、开放标签、剂量递增研究中进行评估，该研究将招募多达70名患有复发或难治性B细胞恶性肿瘤的成年患者。招募后，患者将接受以化疗为基础的淋巴细胞去除方案，随后给予P-cd19c 20-allo 1同种异体CAR-T细胞。随着P-CD19CD20-ALLO1 IND的批准，该公司正积极致力于开设临床站点。

值得一提的是，Poseida此前与罗氏（Roche）达成了全球战略合作与许可协议，将共同开发针对血液瘤的通用型CAR-T疗法，涵盖多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤以及其他血液适应症。

根据该协议，Poseida将获得1.1亿美元的预付款，有资格获得研究、开发、发布、净销售里程碑以及其他付款，总额可能高达60亿美元。与此同时，罗氏将从Poseida获得独家授权，对P-BCMA-ALLO1等同种异体CAR-T项目进行开发和商业化。

与单靶点CAR-T细胞治疗相比，双靶点CAR-T细胞治疗的优势在于其能够减少肿瘤细胞的抗原逃逸。单靶点CAR-T细胞治疗的临床研究已经显示超过90%的完全响应（CR），在双靶点CAR-T细胞治疗的初始反应方面几乎没有改善的空间。因此，双靶点CAR-T细胞治疗的期望不仅是提高反应的持久性，而且是在使用单靶点CAR-T细胞治疗后复发或难治的患者中重新产生响应。在少数研究中，双靶点CAR-T细胞疗法似乎已证明DOR和OS优于单靶点CAR-T细胞。例如，在非霍奇金淋巴瘤中，CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗的PFS和OS的百分比高于CD19单靶点CAR-T细胞。

▲ CD19/CD20 CAR-T(图源：ImmPACT官网)

西比曼的CD19/CD20 CAR-T细胞治疗产品（C-CAR039）是一种新型第二代4-1BB双靶点CAR-T，适应症为CD19或CD20阳性的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，已获得美国FDA与中国NMPA的IND许可与孤儿药资格认定（ODD），也是该靶点中国内进展最快的产品。根据目前已经公开的数据，C-CAR039治疗的最佳整体缓解率为92.6%，其中完全缓解率高达85.2%，是潜在的同类最优产品。

华夏英泰的双靶点CD19/CD20 STAR-T疗法用于治疗B细胞急性白血病（B-ALL）目前处于临床一期，从报道的结果来看，相比于传统CAR-T，STAR-T的副作用小疗效更好。STAR的独特设计使其很容易被开发成多靶点抗体结构，从而有效的提高T细胞在体内的存活时间，更好的防止靶标逃逸和肿瘤复发。

ImmPACT Bio在2023年5月18日宣布，其潜在“first-in-class ”CAR -T产品IMPT-314已获FDA授予快速通道指定。IMPT-314是一款同时靶向B细胞抗原CD19与CD20的双特异性自体“OR-Gate”CAR-T，用于治疗B细胞介导的恶性肿瘤，包括复发或难治性(R/R)侵袭性B细胞淋巴瘤、非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)以及经两线或多线全身性治疗后出现的滤泡性淋巴瘤(FL)。

虽然CAR-T细胞治疗在血液恶性肿瘤中取得了卓越的成效，但是复发的问题依然严峻。为了克服CAR-T的肿瘤免疫逃避，多靶点的CAR-T细胞治疗已成为目前研究的热点，目前国内创新药企业中还有驯鹿医疗、恒润达生、北恒生物等布局CD19/CD22双靶点CAR-T，均已进入临床。亘喜生物、思为康也有CD19/BCMA靶点的在研产品，其中亘喜生物的自体FasTCAR-T 产品GC012F也获批进入临床。然而，在双靶点CAR-T细胞治疗中，如何实现1+1>2，仍然需要对CAR靶点的选择以及CAR结构进行进一步的优化。对于处于早期发展阶段的新生事物，仍需要更多临床前和临床试验数据的支持，但双靶点CAR-T潜力不可小觑，期待在未来的肿瘤免疫治疗中成为安全与持久疗效的代名词。

参考资料：

1.https://www.biospace.com

2.各企业官网

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